„Das von Sondii entworfene Cover wurde in Cell vorgestellt.“ Entschlüsselung des „molekularen Codes“ der BCG-Impfstoff-Trainingsimmunität!

Das Cover dieser Ausgabe von Zelle Ist "Langfristige Histon-Laktylierung verbindet metabolische und epigenetische Neuverdrahtung im angeborenen Immungedächtnis”, herausgegeben von Professor Mihai G. Netea Und Dr. Athanasios Ziogas von RAdboud University Medical Center Nijmegen, Niederlande.

Band 188, Ausgabe 11

Athanasios Ziogas1,2,15 athanasios.ziogas@radboudumc.nl ∙ Boris Novakovic3 ∙ Lorenzo Ventriglia1,4 ∙ Noriko Galang1,2 ∙ Kim A. Tran5 ∙ Wenchao Li6,7 ∙ Vasiliki Matzaraki1 ∙ Nienke van Unen6,7 ∙ Titus Schlüter1 ∙ Anaísa V. Ferreira1 ∙ Simone JCFM Moorlag1 ∙ Valerie ACM Koeken1,8 ∙ Mthabisi Moyo1,2,9 ∙ Xiaolin Li1,2,9 ∙ Marijke PA Baltissen10 ∙ Joost HA Martens10 ∙ Yang Li6,7,11,12 ∙ Maziar Divangahi5 ∙ Leo AB Joosten1,13 ∙ Musa M. Mhlanga1,2,9 ∙ Mihai G. Netea1,14

Forschungshintergrund

Trainierte Immunität, eine Form des angeborenen Immungedächtnisses, erlangt aufgrund ihrer Fähigkeit, die Reaktion auf zukünftige Herausforderungen zu verbessern, zunehmende Aufmerksamkeit. Dieser Prozess wird durch epigenetische und metabolische Reprogrammierung unterstützt. Studien an mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) geimpften Personen zeigten einen Zusammenhang zwischen Laktatfreisetzung und erhöhter Zytokinreaktion nach erneuter Stimulation. Trainierte Monozyten/Makrophagen weisen ein besonderes Merkmal auf – die Histon-H3-Lysin-18-Laktylierung (H3K18la), die überwiegend in distalen regulatorischen Regionen lokalisiert ist. Diese Laktylierung ist positiv mit aktiven Chromatinzuständen und der Gentranskription assoziiert und bleibt auch nach Wegfall des initialen Trainingsstimulus bestehen. Wichtig ist, dass H3K18la mit der Expression „trainierter“ Gene nach sekundärer Stimulation korreliert.

Darüber hinaus fördert die erhöhte Laktatproduktion während der Induktion der trainierten Immunität die Expression proinflammatorischer Zytokine, ein Prozess, der mit der Histonlaktylierung zusammenhängt. Polymorphismen in den Genen LDHA und EP300 beeinflussen die Reaktionen der trainierten Immunität, und eine langfristige Histonlaktylierung ist auch 90 Tage nach der BCG-Impfung noch nachweisbar. Diese Ergebnisse legen nahe, dass H3K18la als epigenetischer Marker des angeborenen Immungedächtnisses dient.

Bedeutung der Studie

Diese Studie stellt einen bedeutenden Fortschritt auf dem Gebiet der trainierten Immunität dar. Sie enthüllt den intrinsischen Zusammenhang zwischen Laktatfreisetzung, Histonlaktylierung und erhöhter Zytokinreaktion sowie die zugrunde liegenden Mechanismen der epigenetischen und metabolischen Reprogrammierung. Diese Erkenntnisse liefern wichtige Einblicke in die biologischen Prozesse der trainierten Immunität. Der identifizierte Zusammenhang zwischen genetischen Polymorphismen in LDHA und EP300 und der Modulation der trainierten Immunität eröffnet neue Wege zum Verständnis ihrer genetischen Grundlagen. Darüber hinaus stellt die Etablierung von H3K18la als epigenetisches Kennzeichen des angeborenen Immungedächtnisses einen neuen Biomarker für zukünftige Studien dar und treibt den Fortschritt in diesem Bereich voran.

Zukunftsperspektiven

Zukünftige Forschung kann sich in verschiedene Richtungen entwickeln. Ein Schwerpunkt ist die detaillierte Untersuchung der Rolle der Laktatproduktion, der Histon-Laktylierung und verwandter Gene in der trainierten Immunität, einschließlich Signalwegen und regulatorischen Netzwerken, um deren molekulare Grundlagen vollständig aufzuklären. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Übertragung dieser Erkenntnisse in klinische Anwendungen, beispielsweise in die Entwicklung neuer Impfstrategien oder Immuntherapien, die Durchbrüche in der Krankheitsprävention und -behandlung ermöglichen könnten. Darüber hinaus wird das Verständnis der interindividuellen Variabilität trainierter Immunreaktionen – und deren Zusammenhang mit genetischen und Umweltfaktoren – die Entwicklung personalisierter medizinischer Ansätze unterstützen. Auch die Langzeiteffekte trainierter Immunität, einschließlich ihres Einflusses auf die allgemeine Immunfunktion und möglicher Zusammenhänge mit der Entstehung chronischer Erkrankungen, sollten kontinuierlich untersucht werden, um ihre biologische Bedeutung umfassend zu definieren.

Cover-Design-Prozess

Angeborene Immunzellen können einen gedächtnisähnlichen Zustand entwickeln, der zu effizienteren Sekundärreaktionen führt – ein Phänomen, das als trainierte Immunität bekannt ist. Diese Form des Gedächtnisses ist in angeborenen Immunzellen auf epigenetischer Ebene kodiert. In dieser Ausgabe von Cell zeigen Ziogas et al., dass von Monozyten produziertes Laktat ein langfristiges epigenetisches Gedächtnis vermitteln und Sekundärreaktionen durch Histon-Laktylierung regulieren kann. Die Titelillustration zeigt einen Monozyten, wobei der Strang die dynamische und verstärkte Sekundärreaktion symbolisiert, die für trainierte Immunität charakteristisch ist, und die Histon-Laktylierung im Hintergrund mit dem zugrunde liegenden epigenetischen Gedächtnis verknüpft ist.